Mécanismes d'activation en cis et en trans de 4-1BB/4-1BBL et leur rôle dans l'épuisement des lymphocytes T CD8+ dans un modèle de cancer du rein // **Cis and Trans Activation Mechanisms of 4-1BB/4-1BBL and Their Role in CD8+ T Cell Exhaustion in a Kidney

Topic description

Ce projet de thèse explore un mécanisme inédit impliquant la molécule 4-1BBL (CDL) dans la régulation de l'épuisement des lymphocytes T CD8+ au sein des tumeurs, en particulier dans le carcinome rénal papillaire. Nos travaux préliminaires montrent que la suppression de 4-1BBL dans les cellules tumorales accélère la croissance tumorale et favorise l'épuisement des CD8+, malgré une expression accrue de marqueurs cytotoxiques. Nous émettons l'hypothèse que l'absence de 4-1BBL en trans (via les cellules tumorales) redirige les interactions vers un mode cis (auto-activation des CD8+ via leur propre 4-1BBL), ce qui favorise leur épuisement et réduit leur fonction anti-tumorale.

Le projet s'articule sur trois années. La première année sera consacrée à la création d'outils génétiques, notamment l'édition par CRISPR-Cas9 de lymphocytes T CD8+ humains, et à la validation fonctionnelle de ces cellules en co-culture avec des cellules tumorales de canc...